LRP1 est un récepteur neuronal pour α

Neurodégénérescence moléculaire volume 17, Numéro d'article : 57 (2022) Citer cet article

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L'agrégation et la propagation de la protéine α-synucléine (α-Syn) et la toxicité neuronale associée sont les principales caractéristiques pathologiques de la maladie de Parkinson (MP) et de la démence à corps de Lewy (LBD). Des études ont montré que les espèces pathologiques d'α-Syn et de tau peuvent se propager à la manière d'un prion entre les neurones, bien que ces deux protéines aient des rôles pathologiques distincts et contribuent à différentes maladies neurodégénératives. Il est rapporté que la protéine 1 liée au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LRP1) régule la propagation des protéines tau ; cependant, les mécanismes de régulation moléculaire de l’absorption et de la propagation de l’α-Syn, et la question de savoir si elle est également régulée par LRP1, restent mal compris.

Nous avons établi des lignées isogéniques de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (CSPi) knock-out LRP1 (LRP1-KO) à l'aide d'une stratégie CRISPR/Cas9 et avons généré des neurones dérivés de CSPi (iPSN) pour tester le rôle de LRP1 dans l'absorption de α-Syn. Nous avons traité les iPSN avec la protéine α-Syn marquée par fluorescence et mesuré l'internalisation de α-Syn par cytométrie en flux. Trois formes d'espèces α-Syn ont été testées : monomères, oligomères et fibrilles préformées (PFF). Pour examiner si les résidus lysine de α-Syn sont impliqués dans l'absorption médiée par LRP1, nous avons coiffé les amines des lysines sur α-Syn avec du sulfo-NHS acétate, puis mesuré l'internalisation. Nous avons également testé si l'extrémité N-terminale de α-Syn était essentielle à l'internalisation médiée par LRP1. Enfin, nous avons étudié le rôle de Lrp1 dans la régulation de la propagation de α-Syn avec un modèle murin neuronal de knock-out conditionnel de Lrp1 (Lrp1-nKO). Nous avons généré des virus adéno-associés (AAV) qui ont permis de distinguer l'expression de α-Syn de la propagation et les avons injectés dans l'hippocampe de souris Lrp1-nKO âgées de six mois et de témoins de type sauvage (WT). La propagation de l’α-Syn a été évaluée trois mois après l’injection.

Nous avons constaté que l'absorption d'α-Syn monomère et oligomère était significativement réduite dans les iPSN avec LRP1-KO par rapport aux contrôles WT. L'absorption des PFF α-Syn a également été inhibée dans les iPSN LRP1-KO, bien que dans une bien moindre mesure que celle des monomères et oligomères α-Syn. Le blocage des résidus de lysine sur α-Syn a effectivement diminué l'absorption de α-Syn dans les iPSN et l'extrémité N-terminale de α-Syn était essentielle pour l'absorption de α-Syn médiée par LRP1. Enfin, chez les souris Lrp1-nKO, la propagation de α-Syn était significativement réduite par rapport aux souris WT.

Nous avons identifié LRP1 comme un régulateur clé de l'absorption neuronale de l'α-Syn, ainsi qu'un médiateur important de la propagation de l'α-Syn dans le cerveau. Cette étude apporte de nouvelles connaissances sur le rôle physiologique et pathologique de LRP1 dans le trafic et la pathologie de l'α-Syn, offrant ainsi un aperçu du traitement des synucléinopathies.

L'α-synucléine (α-Syn) est une protéine de 140 résidus codée par le gène SNCA qui est abondamment exprimée dans le système nerveux, principalement dans les neurones [1, 2]. La protéine α-Syn est enrichie au niveau des terminaisons présynaptiques où elle fonctionne pour maintenir la structure complexe normale du récepteur de la protéine d'attachement au facteur sensible au N-éthylmaléimide (SNARE) soluble [3], jouant ainsi un rôle important dans les processus synaptiques, tels que le trafic/recyclage des vésicules. et la libération de neurotransmetteurs [4,5,6,7]. Il a été démontré que la protéine α-Syn peut être sécrétée dans l'espace extracellulaire, notamment dans le liquide interstitiel cérébral (ISF), le liquide céphalorachidien (LCR) et le plasma, bien que le mécanisme exact de la sécrétion d'α-Syn ne soit pas bien compris [8,9 ,10,11]. Il est important de noter que ces α-Syn solubles sécrétés peuvent être absorbés par différentes cellules. En particulier, les espèces oligomères α-Syn semblent être sujettes à l'absorption et à la propagation de cellule à cellule à la manière d'un prion, conduisant au mauvais repliement des formes natives d'α-Syn et à la formation d'agrégats α-Syn tout au long de leur vie. le cerveau, qui sont les caractéristiques pathologiques déterminantes de la maladie de Parkinson (MP) et de la démence à corps de Lewy (DLB) [12,13,14,15,16,17,18,19]. Cependant, les mécanismes cellulaires sous-jacents à l’absorption et à la propagation de l’α-Syn restent mal compris.